Comenzó su carrera política en el Partido Justicialista de la Ciudad de Buenos Aires y posteriormente participó de la fundación de Compromiso por el Cambio, la primera agrupación que encabezó Mauricio Macri. Ocupó varios cargos públicos, también en la provincia de Buenos Aires, donde fue Vicepresidente del Instituto de Previsión Social (IPS). Fue designado por el jefe de Gobierno de la Administración de Macri, como ministro de Ambiente y Espacio Público, ocupando dicho cargo entre 2009 y 2013. A lo largo de su gestión se aprobó la "Ley de Bolsas" para reducir su uso y se llevó adelante una contenerización de la ciudad.
Es integrante del partido Propuesta Republicana (PRO). Fue vicejefe de Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires entre el 9 de diciembre de 2015 y el 22 de julio de 2021, luego de presentar su renuncia ante la legislatura porteña para postularse como precandidato a diputado nacional por la provincia de Buenos Aires.
También ha sido ministro de Seguridad de la ciudad de Buenos Aires, entre el 26 de noviembre de 2018 y el 22 de julio de 2021, siendo sucedido por Marcelo D'Alessandro.
En las elecciones legislativas del 14 de noviembre de 2021, Santilli fue electo diputado nacional por la provincia de Buenos Aires por la lista de Juntos por el Cambio. Es diputado nacional electo por la Provincia de Buenos Aires por el Frente Juntos. Estuvo casado con la periodista Nancy Pazos, con quien tuvo tres hijos.
En 2014, contrajo matrimonio con la exmodelo y empresaria Analía Maiorana. Le gusta el fútbol y es hincha fanático del club atlético River Plate.